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Babesiose – „Malaria des Nordens“ – in ihrer  Häufigkeit, aber auch in Ihrem Schweregrad  unterschätzte Chronische Infektion

Von Dr. Wolfgang Klemann, Internist, Pforzheim

Referat anlässlich der Herbsttagung 2017 der Deutschen Borreliose Gesellschaft in Gießen.

Einleitung

„Ich komme auf das Thema Babesiose, nachdem in meiner Praxis bei mehreren Patienten  Babesia- DNA mittels PCR aus Vollblut nachweisbar war.
Die Betroffenen wurden nach Zeckenstichen, die in einem Fall 30 Jahre, in einem anderen Fall 15 Jahre zurücklagen, schwer krank. Nachdem ein dringender Verdacht auf Borreliose im Raum stand,  erfolgte zunächst konventionelle Antibiose, welche allerdings keine Besserung erbrachte; diese trat vielmehr erst nach zusätzlichem Einsatz von Anti-Malaria Mitteln ein.

Das folgende Referat entspricht Auszügen  aus „Human Babesiosis“ (1), einer Literaturübersicht von Edouard Vannier et al. aus dem Jahr 2008

Viktor Babes, ein ungarischer Pathologe, der die Ursache einer fiebrigen Hämoglobinurie bei Rindern untersuchte, die im Donauraum Rumäniens weideten, war der erste, der einen in roten Blutkörperchen lebenden Mikroorganismus dokumentierte. [2] Kurz darauf identifizierten Smith und Kilborne einen ähnlichen Organismus bei Rindern in Texas-. [3] Benannt Pyrosoma bigeminum nach seiner Birnenform, wurde das Protozoon später als Babesia bigemina erkannt.

Der erste menschliche Fall von Babesiose wurde 1957 bei Zagreb, Kroatien, identifiziert. [4] Ein junger Landwirt hatte Vieh auf durch Zecken verseuchten Weiden gezüchtet und erkrankte an Fieber, Anämie und Hämoglobinurie. Er war asplenisch und starb an Niereninsuffizienz während der zweiten Woche der Krankheit. Zuerst als Babesia bovis berichtet, war das verursachende  Agens höchstwahrscheinlich Babesia divergens,
Ursprünglich lediglich in Europa und Nordamerika diagnostiziert, wird die menschliche Babesiose heutzutage aus der ganzen Welt berichtet.

Übertragung

B. microti ist die häufigste Ursache der menschlichen Babesiose. Der primäre Vektor dieser Spezies ist Ixodes scapularis. [10]

Das primäre Reservoir für B. microti im östlichen Nordamerika ist die weißfüßige Maus (Peromyscus leucopus). [7, 10] Bis zu zwei Drittel der Mäuse sind in endemischen Gebieten parasitisch. [10] Diese Mäuse können auch mit Borrelia burgdorferi, dem etiologischen Agens der Lyme-Krankheit und Anaplasma phagocytophilum, dem Verursacher der menschlichen granulozytären Anaplasmose, infiziert sein. I. scapularis kann B. microti, B. burgdorferi und / oder A. phagocytophilum während eines Blutmahls erwerben und anschließend diese Pathogene übertragen [10, 21].

Symptome

Die meisten Fälle von Babesiose verlaufen leicht bis mittelschwer, charakterisiert durch Abgeschlagenheit und Müdigkeit gefolgt von intermittierendem Fieber und einem oder mehreren der folgenden Merkmale:

  • Schüttelfrost
  • Schweißausbrüche
  • Kopfschmerzen
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Anorexie und
  • Husten (Tabelle 1) . [21, 47-49]

 

Weniger bekannt sind Halsschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Bindehautinjektion, Photophobie, Blässe, emotionale Labilität, Depression und Hyperästhesie. [50, 51] [21, 48]
Milde Splenomegalie, Hepatomegalie oder beides werden gelegentlich beobachtet. [48, 52] Geringfügiges Pharynx-Erythem, Ikterus und Retinopathie mit Splitterblutungen und Netzhautinfarkten wurden ebenfalls berichtet. [53, 54] Hautausschlag wird selten beobachtet, obwohl Ecchymosen und Petechien in schweren Fällen beschrieben wurden. [51]

Die Krankheit dauert in der Regel mehrere Wochen bis Monate, gelegentlich mit protrahierter  Reconvaleszenz, die länger als ein Jahr dauern kann. [21, 48, 55, 56]
Die Parasitämie kann fortbestehen, auch wenn der Patient weitgehend genesen ist  und kann gelegentlich  über mehr als zwei Jahre nach Krankheitsbeginn bestehen bleiben. [56]

Schwere Krankheitsverläufe

Schwere Verläufe treten bei Menschen mit zugrunde liegenden immunsuppressiven Zuständen auf, darunter HIV-Coinfektion, [57-59] Malignität, [55] immunsuppressive Medikamente [55, 60] und Splenektomie. [55, 61, 62] Patienten mit mehr als einem dieser immunsuppressiven Zustände zeigten einen längeren, auch durch Rezidive charakterisierten Krankheitsverlauf, der manchmal über ein Jahr andauerte. [55] Trotz mehrerer Behandlungscyclen einer  antibabesialen Therapie starb ein Fünftel dieser Patienten. [47, 49]

Komplikationen der Babesiose sind häufig bei schwereren Verläufen zu konstatieren und umfassen

  • akutes respiratorisches Versagen
  • DIC (dissemierte intravasale Gerinnung)
  • kongestiver Herzinsuffizienz
  • Leber- und Nierenversagen und
  • Milzinfarkt (Tabelle 2).

Asymptomatische Parasitämie

Patienten, die  eine  Babesiose entwickeln, bemerken eine subklinische Infektion in den ersten Wochen nach dem Biss einer  infizierten Zecken. Nachdem die Symptome behoben sind, kann die asymptomatische Parasitämie Monate oder Jahre bestehen. [56] Es ist gut bekannt, dass viele Menschen, die mit B. microti infiziert sind, niemals irgendwelche Symptome erfahren, wie durch die Ungleichheit zwischen Seroprävalenz und der Anzahl der regional gemeldeten Fälle angezeigt wird. [48]

Pathogenese

Zwei wesentliche Prozesse liegen der Pathogenese der Babesiose zugrunde: die Veränderung der roten Blutkörperchen durch das Pathogen und die Immunantwort des Wirtes auf das Pathogen.

Veränderungen der roten  Blutkörperchen

Die einzigen Zellen, die von Babesia spp. Befallen werden, sind Erythrozyten.
Wenn die Infektion fortschreitet, entwickelt sich eine hämolytische Anämie, die von einer Gewebshypoxie begleitet sein kann.

Wie bei Plasmodium spp., exportieren Babesia spp. Proteine, die in die Membran der roten Blutkörperchen eingebaut werden.
Wie das P. falciparum-Erythrozytenmembranprotein1 (PfEMP1) scheint das Variantenerythrozytenantigen 1 (VESA1) von B. bovis durch ein hochpolymorphes Gen kodiert zu werden. [69]
Es wird vermutet, dass Cytoadherence eine persistierende Infektion erleichtert, etwa durch Verringerung des Zugangs von Immunabwehrzellen des Wirtes oder durch Verhinderung der Entfernung infizierter Erythrozyten in der Milz. [73]
In B. bovis und B. duncani Infektionen, führen übermäßige Cytoadherence und Sequestrierung zu mikrovaskulären Obstruktion und Gewebehypoxie . [74-76]

Immunantwort des Wirtes

Die Immunantwort des Wirtes ist erforderlich, um Babesia-infizierte rote Blutzellen zu kontrollieren und zu eliminieren, kann aber auch Krankheitssymptome verursachen. Zytokine sind für beide Aspekte der Immunantwort wichtig.
Man nimmt an, dass die Expression der entzündungsfördernden  Cytokine IL-12 und IFN-γ vor der Expression der entzündungshemmenden Zytokine IL-4 und IL-10 erfolgt, um eine schützende Immunität zu erlangen. [79, 80]

…………Da eine stärkere Entzündungsreaktion erforderlich ist, um eine schwerere Infektion zu verhindern, kann die entzündliche Reaktion in das systemische Kompartiment übergehen, wodurch ein sepsisartiges Syndrom erzeugt wird oder ein Atemnotsyndrom (adult respiratory distress syndrome)  hervorgerufen wird .
Die pulmonale Entzündung ist die häufigste Komplikation bei Menschen mit einer schweren B. microti-Infektion mit bis zu 20% der Patienten, die an nicht-kardialem Lungenödem leiden. [47]

Klinische Diagnose

Die Diagnose „Babesiose“ ist bereits bei anamnestisch-klinischem Verdacht dringend in Erwägung zu ziehen, da die Symptome der babesialen Infektion mit denen von mehreren anderen Krankheiten überlappen können. Es gibt keine pathognomonischen Zeichen bei der körperliche Untersuchung.

Babesiose sollte in Erwägung werden, wenn Patienten virus-artige Symptome beklagen und kürzlich sich in einem babesial endemischen Bereich während der Sommer- oder frühen Herbstmonate aufgehalten haben.

Babesiose sollte auch bei Patienten mit Borreliose oder humaner granulozytärer Anaplasmose in Betracht gezogen werden, da alle  drei Infektionen gleichzeitig durch I. scapularis übertragen werden kann. [45]

Babesiose sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die innerhalb von 2 Monaten nach einer Bluttransfusion eine Virus-ähnliche Erkrankung entwickeln, sofern keine (weitere) alternative Diagnose vorliegt.

Laboruntersuchung

Unspezifische Laborbefunde der Babesiose spiegeln die Lyse der Erythrozyten wieder. Diese können eine normozytäre hämolytische Anämie, eine Hyperbilirubinämie und eine erhöhte indirekte Bilirubinfraktion, erhöhte Serumlactatdehydrogenase (LDH) und vermindertes Serumhaptoglobin umfassen. Eine erhöhte Retikulozytenzahl und Thrombozytopenie werden häufig beobachtet. [45] Die Leukozytenzahlen sind im allgemeinen normal bis leicht verringert, mit einer Linksverschiebung. Erhöhte Transaminase und alkalische Phosphatase werden bei etwa der Hälfte der Patienten festgestellt. [49] Proteinurie, erhöhter Blut-Harnstoff und Kreatinin können auch in schweren Fällen auftreten. Die Urinanalyse kann ebenfalls die Hämolyse mit Hämoglobinurie widerspiegeln.

Die endgültige Diagnose einer babesialen Infektion wird im allgemeinen durch mikroskopische Identifizierung des Organismus (Fig. 2) von dicken und dünnen Blutabstrichen hergestellt, gefärbt nach Giemsa- oder Wright. [98] Babesia-Arten können als runde, ovale oder birnenförmige Formen erscheinen, mit blauem Cytoplasma und rotem Chromatin. Mehrere Parasiten können in infizierten roten Blutkörperchen vorhanden sein. Die Ringform ist am häufigsten und ähnelt der von P. falciparum.

Unterscheidungsmerkmale der Babesiose beim Ausstrich sind das Vorhandensein von extraerythrozytären Formen in schweren Fällen und das Fehlen von Pigmentablagerungen (Hämozoin), die typischerweise in älteren Ringstadien von P. falciparum beobachtet werden. Tetraden von Merozoiten, die in einem 'Malteserkreuz' angeordnet sind, sind für die Babesiose pathognomonisch, aber selten gesehen. [98] Der Prozentsatz der infizierten Erythrozyten variiert im Verlauf der Infektion. Oft werden weniger als 1% der Erythrozyten im Verlauf der Erkrankung parasitiert. Somit können mehrere Blutausstriche über mehrere Tage notwendig werden, um Parasitenformen zu identifizieren.

Wenn der Verdacht auf Babesiose trotz negativer Ausstriche weiter besteht, kann babesiale DNA aus Blutproben unter Verwendung der Polymerasekettenreaktion (PCR) amplifiziert werden. [99, 100] Die PCR liefert einen hochempfindlichen und spezifischen, wenn auch teuren Test zum Nachweis von babesialer DNA im Blut . [99, 100] Babesische DNA kann monatelang nach initialer Infektion trotz Standardbehandlung und Auflösung klinischer Symptome  amplifiziert werden. [56]

Die Serologie ist auch nützlich bei der Bestätigung der babesialen Diagnose. Anti-babesiale IgM- und IgG-Antikörper können durch indirekten Immunfluoreszenztest (IFA) nachgewiesen werden [101-103].

In seltenen Fällen, wenn die herkömmlichen Tests negativ sind, aber Babesiose dd weiter in Erwägung zu ziehen bleibt, kann die Diagnose durch Injektion von Patientenblut in eine Versuchstier ( Hamster) bestätigt werden, da dieses sehr anfällige Versuchstier eine intensive Parasitämie 2 bis 4 Wochen nach der Inokulation entwickeln wird. [104]

Therapie

Patienten mit symptomatischer Babesiose sollten nach Bestätigung der Diagnose durch Blutabstrich oder PCR eine antimikrobiellen Therapie erhalten. [52, 105, 106] Zwei häufig verwendete antimikrobielle Therapien sind hochwirksam: die Kombination von Atovaquon und Azithromycin und die Kombination von Clindamycin und Chinin

(Tabelle 3).

Leichte bis mittelschwere Krankheit

Atovaquon und Azithromycin über 7 bis 10 Tage ist das Regime der Wahl für leichte bis mittelschwere Babesiose.
Alternativ können Clindamycin und Chinin gegeben werden, jedoch treten nachteilige Wirkungen, die mit dieser Kombination verbunden sind, bei einer relativ hohen Frequenz während der Behandlung der Babesiose auf. Insbesondere begrenzen Tinnitus und Gastroenteritis die Fähigkeit von vielen Patienten, dieses Regime zu tolerieren.

Während diese Arzneimittelkombinationen in ähnlicher Weise wirksam bezüglich  der Beseitigung von Parasitämie und Symptom-Minderung waren, wurden bei 15% der Personen, die Atovaquon und Azithromycin erhielten, Nebenwirkungen berichtet, Patienten, die Clindamycin und Chinin erhielten, lag die Nebenwirkungsrate jedoch bei 72%.
Darüber hinaus litten etwa ein Drittel der Patienten, die Clindamycin und Chinin einnahmen, unter Nebenwirkungen, die so stark waren, dass eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Medikation erforderlich war. Im Gegensatz dazu hatten nur 2% der Patienten, die Atovaquon und Azithromycin einnahmen, solche schweren Arzneimittelreaktionen.

schwere Babesia-Erkrankung

Bei Patienten mit schwerer Babesia-Erkrankung ist die Kombination von Clindamycin (verabreicht intravenös) und Chinin  für 7 bis 10 Tage die Therapie der Wahl (Tabelle 3). [52, 106]

Die Kombination von Pentamidin und Trimethoprim-Sulfamethoxazol wurde erfolgreich verwendet, um einen Fall der B. divergens-Infektion zu behandeln. [108]

B. divergens Infektionen werden durchgehend als lebensbedrohlich beschrieben und Clindamycin und Chinin sollten für alle diese Fälle verwendet werden, zusätzlich zur Bluttransfusion. [64]
Die Austauschbluttransfusion ist für alle Babesiose-Patienten mit einer starken Parasitämie (≥ 10%) oder mit  signifikanten pulmonalen, renalen oder hepatischen Komplikationen  indiziert. [47, 109-111] Die partielle oder vollständige Transfusion verringert die Parasitenbelastung schnell und entfernt toxische Substanzen der babesialen Infektion.

Trotz einer standardmäßigen antimikrobiellen Kombinationstherapie kann sich eine persistente rezidivierende babesiale Infektion bei Menschen mit einer signifikanten Immunsuppression entwickeln. [55]

In einer aktuellen Fall-Kontroll-Studie der chronischen Babesiose bei 14 hoch immunsupprimierten Patienten war keine einzige antimikrobielle Kombination wirksam;  eine Beseitigung der Infektion konnte nicht erreicht werden [55].